W 1927 założył w Milwaukee spółkę J.S. McDonnell & Associates, by zbudować maszynę własnej marki. Jednym z celów tego przedsięwzięcia było uczestnictwo w konkursie na bezpieczny samolot, sponsorowanym przez lotniczą fundację Daniela Guggenheima, amerykańskiego przemysłowca i filantropa. Główną nagrodą było 100 tysięcy dolarów, suma w tamtych czasach ogromna. Zbudowany przez McDonnella jego dwóch partnerów-inżynierów jednosilnikowy dolnopłat Doodlebug [dostęp 2011-03-28]. uległ awarii i nie wygrał konkursu. Choć konstrukcyjnie udana, maszyna nie znalazła także żadnego zainteresowania u nabywców ze względu na panujący wówczas wielki kryzys. McDonnell zlikwidował więc przedsiębiorstwo i zatrudnił się w zakładach lotniczych Glenn L. Martin Company, w których pracował do 1938.
W 1939 założył McDonnell Aircraft Corporation z siedzibą w St. Louis. Przedsiębiorstwo szybko się rozwijało, do czego w znacznym stopniu przyczynił się wybuch II wojny światowej. Początkowo realizowała głównie zlecenia innych zakładów lotniczych, ale z czasem stała się głównym dostawcą myśliwców dla Sił Zbrojnych Stanów Zjednoczonych. Początek temu dało uzyskanie zamówienia US Navy na projekt i budowę pierwszego myśliwca odrzutowego dla potrzeb lotniskowców, którym był FH-1 Phantom.