Wejście wschodnie do muzeum zaznacza łuk kamienny pochodzący ze starej Giełdy Papierów Wartościowych w Chicago, zaprojektowanej w 1894 przez Louisa Sullivana. Stary budynek giełdy został wyburzony w 1972, ale fragmenty dawnej izby handlowej uratowano przed zniszczeniem i po przeniesieniu do Art Institute of Chicago zrekonstruowano.
Muzeum jest położone po obu stronach trakcji kolei podmiejskiej. Dwa piętra galerii łączą budynek wschodni z zachodnim a poniżej przebiegają trasy kolei Metra (Metra Electric Line) i South Shore. Poprzedniczką zespołu galerii na niższym poziomie była pozbawiona okien hala Gunsaulusa; obecnie mieszczą się tu sale wystawowe Alsdorf Galleries eksponujące sztukę Indii, Południowo-Wschodniej Azji i Himalajów. Podczas renowacji budynku przepruto okna w ścianie po stronie północnej, w kierunku Millennium Park. Pomieszczenia galerii zaprojektował Renzo Piano w połączeniu z własnym projektem skrzydła Modern Wing. Okna otrzymały zasłony zabezpieczające zbiory przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych. Na wyższym poziomie mieściły się dawniej galerie współczesnej sztuki europejskiej a po renowacji w 2008 urządzono w ich miejsce galerie sztuki impresjonistycznej i postimpresjonistycznej .