Kariera Początkowo występował w Królewskim Teatrze Dramatycznym w Sztokholmie w spektaklach szekspirowskich: Król Lear (1984) i Juliusz Cezar (1985). Przed kamerą zadebiutował rolą Svante w telewizyjnym przedsięwzięciu Sveriges Television Nigger (1990) w reżyserii Stiga Larssona. W latach 1997–2008 odtwarzał postać policjanta Gunvalda Larssona w serialu kryminalnym Beck.
13 października 2007 oficjalnie rozstał się z teatrem na rzecz występów w produkcjach filmowych i telewizyjnych. Jego decyzję skrytykowało wiele osób, między innymi aktor teatralny Jan Malmsjö.
W grudniu 2005 Persbrandt powiadomił policję, że gazeta „Expressen” oskarżyła go o ostre zatrucie alkoholem i przyjęcie do kliniki w Uppsali. Informacje były niedokładne. „Expressen” przeprosił i przyznał, że ich informacje były fałszywe, ale Persbrandt nie zaakceptował przeprosin. Otto Sjöberg, redaktor naczelny gazety, został ukarany grzywną w wysokości 75 tys. koron szwedzkich (6800 euro, 8900 dolarów) za szkody wyrządzone Persbrandtowi.