Rok 1997 stał pod znakiem poważnej kontuzji w piątej eliminacji sezonu, na torze Monza, w wyniku której Colin był zmuszony wycofać się z rywalizacji (zastąpił go Japończyk Noriyuki Haga). Ostatecznie w klasyfikacji generalnej zajął 12. pozycję.
Starty na Hondzie (1998–2002) Wraz z powrotem do zdrowia, Edwards od kolejnego sezonu reprezentował stajnię zaopatrzoną w motocykle Hondy. Na nieszczęśliwym dla siebie włoskim obiekcie po raz pierwszy w karierze stanął na najwyższym stopniu podium, od razu wygrywając dwa wyścigi. Trzecią wygraną uzyskał na brytyjskim Brands Hatch. Sezon zakończył na 5. pozycji.
W roku 1999 był jednym z czołowych kierowców serii, ostatecznie kończąc rywalizację na drugim miejscu (przegrał jedynie z Brytyjczykiem Carlem Fogartym). W ciągu sezonu dziesięciokrotnie stawał na podium, z czego sześć razy na najwyższym stopniu. W sezonie 2000 po raz pierwszy w karierze został mistrzem świata. Jego największym rywalem okazał się Japończyk Noriyuki Haga, który jednak miał wiele problemów, związanych z wykryciem w jego organizmie niedozwolonego środka. Przed ostatnią rundą sezonu Amerykanin prowadził w klasyfikacji, a w związku z karą absencji Japończyka podczas rundy w Wielkiej Brytanii, Colin na tor Brands Hatch jechał jako zdobywca tytułu.