Wiosną 1919, mając stopień majora, został zwolniony ze służby.
Kariera polityczna Po powrocie z wojny, Truman przez kilka lat pracował jako biznesmen, jednak musiał ogłosić bankructwo. W 1922 roku, dzięki znajomości z braćmi Thomasem i Jamesem Pendergastami został wybrany na sędziego hrabstwa Jackson. Wygrał wybory na to stanowisko i pełnił rolę sędziego przez dwuletnią kadencję. W tym samym czasie studiował prawo w Kansas City Law School, które ukończył w 1925 roku. W latach 1927–1935 był przewodniczącym powiatowej władzy wykonawczej.
Jesienią 1934 roku Truman wygrał wybory do Senatu, z ramienia Partii Demokratycznej. Poprzez bliską znajomość ze skorumpowanym Pendergastem, spotykał go ostracyzm pośród innych senatorów. Pomimo swojego poparcia dla polityki Nowego Ładu, Truman miał wówczas krytyczne zdanie na temat administracji Franklina Delano Roosevelta. Z jego inicjatywy powołano komisję ds. zbadania efektywności programów zbrojeniowych (zwaną „Komisją Trumana”). Komisja ujawniła nieuzasadnione zyski koncernów zbrojeniowych, zwłaszcza po przystąpieniu USA do II wojny światowej. Przysporzyło to popularności Trumanowi.