Priskus został wkrótce usunięty ze stanowiska wraz z innymi osobami lojalnymi wobec Fokasa, a nowym głównodowodzącym został Filippikus, stary dowódca Maurycjusza. Nie był on kompetentnym dowódcą. Unikał otwartej bitwy z Persami, więc Herakliusz osobiście objął dowództwo wojsk (razem ze swoim bratem Teodorem), aby ostatecznie wzmocnić własną kontrolę nad armią.
Chosrow wykorzystał nieudolność generałów Herakliusza i zaatakował bizantyńską Syrię, powierzając dowództwo wojsk Szarbarazowi. Herakliusz próbował powstrzymać inwazję pod Antiochią, spotkał się nawet z Teodorem z Sykeonu, by prosić o błogosławieństwo na czas bitwy. Starcie dwóch armii w pobliżu miasta zakończyło się dotkliwą porażką wojsk dowodzonych przez cesarza i Niketasa, choć szczegóły nie są znane z powodu braku wiarygodnych źródeł. Po tym zwycięstwie Persowie zgładzili patriarchę Antiochii, złupili miasto i przesiedlili wielu mieszkańców. Bizantyńczycy przegrali ponownie, próbując bronić obszaru na północ od miasta, w Cylicyjskich Wrotach. Następnie Persowie zajęli Tars i równinę Cylicji. Ta porażka podzieliła Bizancjum na dwie części: z Konstantynopolem, bizantyńską Anatolią po jednej stronie i Syrią, Palestyną, Egiptem oraz północną Afryką po drugiej.
Perska dominacja Zdobycie Jerozolimy thumb|Mapa kampanii na terenach Syrii, Azji Mniejszej, Armenii i Mezopotamii w latach 611–624