Skuteczna zarówno w monoterapii RZS, jak i w leczeniu skojarzonym, lecz ze względu na działania niepożądane (nefrotoksyczność, zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków) zarezerwowana głównie dla RZS opornego na inne leki. azatiopryna – analog puryn o działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym. Obecnie rzadko stosowana w reumatologii (gorsze właściwości w porównaniu do metotreksatu), głównie jako lek pozwalający ograniczyć dawkę kortykosteroidów. D-penicylamina – niepolecana w leczeniu początkowym, w Polsce praktycznie niestosowana. Właściwości chelatujące. Zdolna wywołać toczeń polekowy oraz inne poważne działania niepożądane. minocyklina – antybiotyk bakteriostatyczny o szerokim spektrum działania z grupy tetracyklin. Obecnie są prowadzone liczne badania nad jego domniemanymi właściwościami neuroprotekcyjnymi i antyapoptotycznymi. W Polsce pozostaje niezarejestrowany.
Biologiczne leki antycytokinowe infliksymab – chimeryczne monoklonalne przeciwciało anty-TNF-α, złożone z ludzkich regionów stałych i mysich regionów zmiennych łańcuchów lekkich kappa i łańcuchów ciężkich IgG. Zmniejsza naciek leukocytarny oraz znosi objawy zapalenia.