Okręt brał udział w kampanii na Missisipi, rozpoczynając od działań na rzece White i ataku na fort Hindman w Arkansas w styczniu 1863 roku. Odnosił kilkakrotnie niewielkie uszkodzenia w toku walk. W lutym – marcu 1863 roku wziął udział wraz z „Baron de Kalb” w nieudanej ekspedycji w celu wpłynięcia na rzekę Yazoo przez odnogę Yazoo Pass oraz rzeki Coldwater i Tallahatchie, która została przerwana po niepowodzeniach w kolejnych atakach na fort Pemberton w stanie Missisipi, blokujący rzekę Tallahatchie. Podczas pierwszego ataku na fort 11 marca 1863 roku, konfederacki pocisk przebił pancerz i trafił w ładowany 11-calowy pocisk kanonierki. Na skutek wybuchu w kazamacie zginęło 4 ludzi, a 10 odniosło rany. Podczas kolejnego ataku 13 marca „Chillicothe” został trafiony 44 razy i również odniósł uszkodzenia i straty w załodze. Próbę ataku ponowiono jeszcze raz, po czym flota Unii odstąpiła. Ogółem podczas ekspedycji zginęło lub odniosło rany 22 członków załogi (podawane też są inne liczby). Po remoncie w Mound City, okręt powrócił do służby na Missisipi już po upadku Vicksburga, 6 września 1863 roku.