W 1915 rosyjska ludność Lublina udała się na bieżeństwo. Wyjeżdżający z miasta zabrali ze sobą przechowywane w soborze cudowne ikony, ewangeliarz, osiem dzwonów i część wyposażenia. Trafiły one do Monasteru Czudowskiego w Moskwie, a po jego zniszczeniu pod koniec lat 20. XX w. przepadły bez wieści.
Okres międzywojenny i II wojny światowej Pierwszy duchowny prawosławny wrócił do Lublina w 1920, co pozwoliło na wznowienie działania parafii Przemienienia Pańskiego. W pierwszych latach po odzyskaniu niepodległości prawosławni stracili niemal wszystkie posiadane w Lublinie świątynie oprócz cerkwi Przemienienia Pańskiego i cmentarnej cerkwi Świętych Niewiast Niosących Wonności. Polska administracja miasta rozważała także likwidację parafii Przemienienia Pańskiego i zmianę statusu cerkwi na filię parafii w Chełmie. Innym proponowanym rozwiązaniem było zamknięcie parafii bez zamykania samej cerkwi, która miała pozostać do dyspozycji prawosławnego kapelana wojskowego.