Rozgrywka The Last of Us jest przygodową grą akcji z perspektywą trzeciej osoby. Gracz przemierza postapokaliptyczne lokalizacje, takie jak miasteczka, budynki, lasy czy kanały, posuwając do przodu liniową historię. Z przeciwnikami – zarówno wrogo nastawionymi ludźmi, jak i stworzeniami zainfekowanymi maczużnikiem – walczyć można za pomocą broni palnej, broni improwizowanych lub wręcz, jak również wyeliminować ich po cichu. Zainfekowani występują w różnych stadiach zaawansowania choroby (m.in. biegacze, klikacze oraz purchlaki). Przez większość czasu gracz kontroluje Joela, który podejmuje się zadania eskortowania nastoletniej Ellie przez Stany Zjednoczone. W akcie „Zima” gracz przejmuje kontrolę nad Ellie, a w prologu na krótko nad córką Joela, Sarą.
W walce gracz może używać broni długodystansowej – karabinu, strzelby i łuku – oraz krótkodystansowej, jak pistolet, rewolwer czy obrzyn. Korzystać może też z broni do walki wręcz – rurek, desek czy kijów baseballowych – rozpadającej się po kilku uderzeniach, jak również rzucać butelkami albo cegłami w celu rozproszenia, ogłuszenia bądź zaatakowania przeciwnika. Broń można naprawiać i ulepszać przy warsztatach po znalezieniu w świecie gry odpowiednich narzędzi i zasobów. Wyposażenie, np.