Gdy Andronik III został samodzielnym cesarzem, mianował Aleksego szefem kancelarii cesarskiej (mesazōn) i zarządcą finansów. Wysoka pozycja w administracji i na dworze oraz protekcja Jana Kantakuzena pozwoliły mu na zgromadzenie znacznej osobistej fortuny i budowę własnej warowni nad Morzem Marmara.
Gdy w czerwcu 1341 roku zmarł Andronik III, pozostawiając dziewięcioletniego następcę Jana, Kantakuzen wystąpił z roszczeniami do regencji i opieki nad niepełnoletnim władcą. Aleksy pozostawał wówczas wierny swojemu protektorowi i początkowo popierał go w sporze z wdową po Androniku, Anną Sabaudzką i patriarchą Konstantynopola, Janem Kalekasem. Jeszcze przed śmiercią cesarza został nagrodzony przez Kantakuzena tytułem megaduksa, dającym mu dowództwo nad całą flotą cesarstwa.
Wojna domowa Konflikt między stronnictwami, które ukształtowały się na dworze po śmierci Andronika III, narastał. Zwolennicy Kantakuzena rekrutowali się głównie spośród prowincjonalnych magnatów z Macedonii i Tracji. Jan mógł w zasadzie wystąpić jako nowy kandydat na cesarza, był bowiem najbardziej zaufanym urzędnikiem cesarskim i w praktyce to on rządził państwem. Zadecydował jednak, że będzie uznawał prawa do tronu nieletniego syna Andronika, dla siebie żądając jedynie regencji.