W okresie swoich rządów Wilhelm dość znacznie powiększył swoje księstwo. Przyłączył do niego liczne sąsiadujące włości, w tym pozostałą część Schmalkalden, które stało się jego ulubioną siedzibą. Po bezpotomnej śmierci swego młodszego brata Filipa brał udział w podziale Hesji-Rheinfels. Doprowadził też do ugody z arcybiskupim elektoratem Moguncji, po raz kolejny powiększając obszar swego księstwa.
Niezależnie od sprawowanej funkcji książęcej, szczególnym zainteresowaniem Wilhelma cieszyła się astronomia. Zorganizował m.in. obserwatorium astronomiczne na zamku w Kassel. Przyrządy astronomiczne na jego zlecenie wykonywał szwajcarski konstruktor Jost Bürgi. Prowadził prace nad katalogiem gwiazd, który został ukończony i wydany już po jego śmierci. Był mocno zaangażowany w sprawę wprowadzenia kalendarza gregoriańskiego.
Rodzina Żoną Wilhelma była od 1566 r. Sabina, córka księcia Wirtembergii Krzysztofa. Ze związku tego pochodziło jedenaścioro dzieci, z czego do lat sprawnych dorośli: Anna Maria (1567-1626), żona Ludwika II, hrabiego Nassau-Weilburg, Jadwiga (1569-1644), żona Ernesta, hrabiego Schaumburga, Zofia (1571-1616), Maurycy Uczony