w oparciu o nie przygotował obroniony w 1965 doktorat, za który otrzymał John Addison Porter Prize. W następnym roku zaczął pracę na Uniwersytecie Yale, gdzie w 1971 powołano go stanowisko profesora.

W następnych latach opublikował szereg książek, które stały się klasykami studiów chińskich. Charakterystyczne dla Spence'a jest wykorzystanie biografii jako punktu wyjściowego do pokazania szerszego obrazu społeczeństwa i użycie wyobraźni, opartej jednak na bardzo skrupulatnych studiach nad przedmiotem. Dzięki solidności naukowej i lekkości pióra książki Spence'a stały się jednymi z najczęściej wykorzystywanych podręczników do nowożytnej historii Chin.

Podczas pracy na Uniwersytecie Yale Jonathan Spence pełnił funkcję przewodniczącego Council on East Asian Studies (1977–79), dziekana Wydziału Historii (1983–86) i dyrektora Whitney Humanities Center (1988–89). Na emeryturę przeszedł w 2007.