W latach 1922–1923 pełnił funkcję dyrektora Departamentu Politycznego Ministerstwa Spraw Zagranicznych; był zwolennikiem liberałów i rządów centrowych, zrezygnował z funkcji w resorcie po objęciu teki przez Romana Dmowskiego. Był następnie posłem RP w Moskwie (1925–1927) i Hadze (1927–1931). W 1932 powrócił do pracy w Katedrze Historii Polski Wieków Średnich i Nauk Pomocniczych Historii Uniwersytetu Warszawskiego, w 1934 objął jej kierownictwo oraz został profesorem zwyczajnym. W latach 1935–1939 prezes Instytutu Naukowo-Badawczego Europy Wschodniej z siedzibą w Wilnie.
W czasie II wojny światowej uczestniczył w tajnym nauczaniu uniwersyteckim w Warszawie (pracował zarazem jako kustosz w Bibliotece Ordynacji Krasińskich); jego księgozbiór naukowy został skonfiskowany przez Niemców, a wiele materiałów spłonęło podczas powstania warszawskiego. Sam Kętrzyński został aresztowany przez gestapo w listopadzie 1943, był więziony na Pawiaku, potem w krakowskim klasztorze św. Michała i w niemieckim obozie koncentracyjnym Auschwitz-Birkenau. Po wojnie pracował krótko na Uniwersytecie Jagiellońskim (1945–1946) i Uniwersytecie Warszawskim (ponownie kierownik Katedry Historii Polski Wieków Średnich i Nauk Pomocniczych Historii 1946–1947). W 1947 przeszedł na emeryturę, zmarł w 1950 po chorobie serca.