Najstarsze źródło hetyckie, które poświadczyło nazwę Iszuwa, pochodzi z II tysiąclecia p.n.e. Wiadomo, że na przełomie XVIII–XVII wieku p.n.e. Hattusili I na czele armii przekroczył Eufrat i splądrował miasta Iszuwa. Ta informacja znalazła potwierdzenie w badaniach archeologicznych. Młodsze roczniki Suppiluliumy I z XIV wieku p.n.e. zawierają wzmianki o tym, że od czasów jego ojca, Tudhaliji III (około 1400 roku p.n.e.), Iszuwa znajdowała się w ciągłym konflikcie z królestwem hetyckim. Miała poparcie państwa Mitanni, sąsiadującego z Iszuwa od południa, i dążącego do poszerzenia antyhetyckiej koalicji. Otwarta wojna wspieranego przez Iszuwa Mitanni z państwem hetyckim trwała od czasów panowania Szausztatary Mitannijczyka i Arnuwandy I Hetyty. W połowie XIV wieku p.n.e. Suppiluliuma I opanował Melid, skąd ruszył na Mitanni, a terytorium Iszuwa przyłączył do państwa hetyckiego.
Pod panowaniem Hetytów władzę nad Iszuwa sprawowali zależni od suwerena królowie. Znane są imiona dwóch władców: Ehli-Szarrumy, panującego w XIII wieku p.n.e. i Ari-Szarrumy, wspomnianego na glinianej pieczęci z Korucutepe.