16 maja 2012, po zwycięstwie François Hollande’a w wyborach prezydenckich i powołaniu przez niego nowego rządu, Manuel Valls został ministrem spraw wewnętrznych w gabinecie, którego premierem został Jean-Marc Ayrault. Utrzymał następnie mandat poselski w wyborach przeprowadzonych w kolejnym miesiącu. Po dokonanej 21 czerwca 2012 rekonstrukcji pozostał w drugim gabinecie tego samego premiera na dotychczasowym stanowisku.
Premier 31 marca 2014, po przegranych przez socjalistów wyborach miejskich, premier Jean-Marc Ayrault podał się do dymisji. Prezydent François Hollande tego samego dnia desygnował Manuela Vallsa na stanowisko premiera. Skład rządu został ogłoszony 2 kwietnia 2014, objął wyłącznie ministrów należących do Partii Socjalistycznej oraz do Lewicowej Partii Radykalnej. 9 kwietnia 2012 nominowano dodatkowo sekretarzy stanu.
25 sierpnia 2014 Manuel Valls ogłosił dymisję rządu po tym, jak minister gospodarki i odnowy produkcji Arnaud Montebourg skrytykował politykę gospodarczą prowadzoną przez rząd. Prezydent Francji François Hollande tego samego dnia powierzył dotychczasowemu premierowi misję utworzenia nowego gabinetu. Skład rządu ogłoszono 26 sierpnia 2014.