Pierwsze zachowane wzmianki na temat portretu pochodzą z dziennika sekretarza kardynała Luigiego d’Aragona, Antonia de Beatis z 1517 roku. Wspomina on o swojej wizycie w pracowni Leonarda da Vinci we Francji, gdzie podziwiał trzy obrazy mistrza pt. Święty Jan Chrzciciel, Święta Anna Samotrzecia i prawdopodobnie portret Mona Lisy, choć opis trzeciego obrazu przysparza historykom trudności identyfikacyjne. Beatis opisuje go jako portret florenckiej damy, ale wykonany na zlecenie Giuliana de’Medici, z którym Leonardo współpracował w Rzymie w latach 1513–1515. Z tego powodu historyk, Pierre La Mure uznał, że słowa malarza wykluczają identyfikację sportretowanej kobiety jako Lisę Gherardini, z powodu braku jej powiązań z Medyceuszami.
Pierwszy, bardziej szczegółowy opis dzieła pochodzi z 1550 roku. Pojawił się on w biografii Giorgia Vasariego Żywoty najsławniejszych malarzy, rzeźbiarzy i architektów:
Tożsamość modelki mały|lewo|Replika Mony Lisy z kolekcji Muzeum Narodowego w Warszawie. Wedle powszechnie przyjętej wersji modelką Leonarda miała być Lisa Gherardini, żona , który zamówił ten portret u da Vinciego.