Choroba charakteryzuje się występowaniem zaostrzeń i okresów remisji o różnym okresie trwania. Najczęściej obejmuje końcową (lewą) część jelita grubego – odbytnicę (która zajęta jest w 95% przypadków), esicę, okrężnicę zstępującą, zagięcie śledzionowe. Rzadziej zajmuje całe jelito grube, aż do zastawki krętniczo-kątniczej. Nigdy nie dotyka bezpośrednio jelita cienkiego. Jedynym objawem może być tzw. backwash ileitis, który występuje w momencie zajęcia jelita grubego na całej długości (pancolitis) wraz z zastawką krętniczo-kątniczą, która staje się niewydolna i przepuszcza mediatory procesu zapalnego w kierunku końcowych odcinków jelita krętego. W odróżnieniu od choroby Leśniowskiego-Crohna we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego istnieje znacznie mniejsza tendencja do powstawania przetok okołoodbytniczych, ropni i perforacji jelit. Występuje natomiast większe prawdopodobieństwo powstania raka jelita grubego. Skłania to do wykonywania regularnych kolonoskopii diagnostycznych u osób długotrwale chorujących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego.