W 1999 roku przyjęła rolę w serialu telewizyjnym Roswell: W kręgu tajemnic. Rola kosmitki Isabel Evans, przywróciła jej utraconą popularność. W 2003 roku wystąpiła w roli Isabel w młodzieżowej wersji Wichrowych Wzgórz. Po zakończeniu emisji serialu Roswell Heigl znów zaczęła grywać w filmach klasy B, takich jak Zyzzyx Rd, który zarobił w amerykańskich kinach 30 dolarówFinansowe klapy filmowe w wp.pl.
W 2005 roku Heigl przyjęła rolę młodej stażystki szpitala Seattle Grace Hospital, dr Izzie Stevens, w serialu Chirurdzy. Rola ta przyniosła jej dwie nominacje do Złotych Globów oraz nagrodę Emmy dla najlepszej aktorki drugoplanowej.
W 2007 roku Heigl wystąpiła w niezależnej komedii Wpadka. Film odniósł sukces finansowy, zarabiając ponad 220 000 000 dolarów. Heigl otrzymała nominację do nagrody MTV Movie Awards. Rok później Katherine zagrała w kolejnej komedii 27 sukienek w reżyserii Anne Fletcher. Film zarobił na całym świecie ponad 160 000 000, a sama Heigl została jedną z najlepiej zarabiających aktorek w Hollywood.
W tym samym roku, 23 grudnia, aktorka poślubiła muzyka Josha Kelleya. 9 września 2009 roku para postanowiła adoptować dziewczynkę z Korei Południowej imieniem Nayleigh (oficjalne imiona dziecka to Nancy Leigh).