Na początku XVIII w. w monasterze wzniesiono nową cerkiew Opieki Matki Bożej, w której od 1704 dla kultu wystawione były relikwie mnicha Symeona Wierchoturskiego. W 1738 została ona rozebrana i wzniesiona na nowo na terenie żeńskiego klasztoru w Wierchoturju. W tym samym roku w monasterze miało miejsce otwarcie budowanego od 1712 nowego głównego soboru, którego patronem został św. Mikołaj. W planach gubernatora tobolskiego Gagarina i metropolity tobolskiego i syberyskiego Filoteusza monaster miał stać się znaczącym centrum misyjnym. Archimandryta Sylwester z klasztoru wierchoturskiego w I połowie XVIII w. prowadził działalność tego typu wśród rdzennych ludów Syberii, doprowadzając (według raportów własnych) do przyjęcia prawosławia przez ponad 4 tys. osób. W 1764 monaster w Wierchoturju został zaliczony do klasztorów III klasy. W roku tym w monasterze przebywało ośmiu mnichów, zaś dwadzieścia lat później już tylko trzech mnichów i sześciu posłuszników. W końcu XVIII w. klasztor był już poważnie zaniedbany, a zamieszkujący w nim biali duchowni prowadzili gorszący tryb życia. W latach 1804–1818 przełożeni monasteru łączyli swoje obowiązki z zadaniami rektorów seminarium duchownego w Permie i rzadko przebywali w Wierchoturju.