Wyprawa ta wyruszyła z sześcioma statkami 18 listopada 1518 roku, jednak jeszcze przed wypłynięciem Velazquez pokłócił się z Cortesem i cofnął mu pozwolenie na wypłynięcie; dotarło to jednak do Cortesa za późno. Velazquez wysyłał następnie skargi do króla na Cortesa. W maju 1519 roku Velazquez otrzymał tytuł Adelantado Jukatanu i Meksyku, ale jego stanowisko na Kubie nie zmieniło się. Wysyłał również za Cortesem wyprawy, mające na celu jego zawrócenie, w tym największą z Panfilem de Narvaezem na czele w marcu 1520 roku, która to nie odniosła sukcesu i po pobiciu jej została przyłączona do konkwistadorów Cortesa. Następne lata jego życia to rządzenie na podupadłej Kubie, staranie się o tytuł gubernatora Kuby, uczestnictwo w rozprawie sądowej skierowanej przeciw niemu oraz wysyłanie do króla dalszych skarg na Cortesa, które nie przynosiły dużego skutku.
Diego Velazquez zmarł w 1524 roku, jak powiadano, z wściekłości, zanim zakończyło się dochodzenie przeciwko niemu.