Później wstąpił na służbę Jana V i zaangażował się w sprawę unii Kościołów. Nawoływał też do współpracy polityczno-militarnej Wschodu z Zachodem przeciw Turkom. Pod wpływem nauki świętych Augustyna i Tomasza z Akwinu w 1364 roku przyjął katolicyzm. W latach 1369–1371 towarzyszył cesarzowi Janowi V Paleologowi w jego podróży do Włoch, mającej na celu uzyskanie pomocy w walce przeciw Turkom. Wraz ze swym uczniem Manuelem Chryzolorasem przyczynił się do odrodzenia studiów nad greką na Zachodzie Europy. Kydones sprzeciwiał się doktrynie Grzegorza Palamasa o boskich energiach. Do jego przyjaciół należeli późniejsi zwolennicy idei unii Kościołów na soborze florenckim, Bessarion i Izydor z Kijowa.
Pisma Do głównych pism teologicznych Demetriusza Kydonesa należą traktaty: Przeciw Palamasowi (Katá tu Palamá, PG 157, 837-864) i O pochodzeniu Ducha Świętego (Perí tes ekporeúseos tu hagíu pneúmatos, PG 154, 863-958). Napisał także: Romaios symbuleutikos (PG 154, 961-1008) i Peri tu katafronein ton thanaton (PG 154, 1169-1211), a także apologie związane z przyjęciem katolicyzmu i w obronie brata Prochora.