15 lutego 1872 roku otrzymał nominację na koadiutora abpa Kenricka z prawem następstwa po nim. Otrzymał wówczas stolicę tytularną Tricomia (zmienioną w 1884 roku na Salamis). 8 czerwca 1884 mianowany arcybiskupem metropolitą Filadelfii. Podczas jego 27-letnich rządów liczba kościołów wzrosła ze 127 do 297, księży z 260 do 582, zakonnic z 1020 do 2565, szkół katolickich z 59 do 141, a katolicka ludność z 300 tys. do 525 tys. Szczególnie wiele energii poświęcił na dzieła charytatywne i organizowanie sierocińców i szkół katolickich. Znany był też jako utalentowany orator, dzięki czemu zapraszany był nie tylko na uroczystości kościelne, ale też świeckie. Jego otwartość i poczucie humoru przełamywały niechęć do katolików. Po śmierci był ciepło wspominany także przez ludzi innych wyznań i świeckie władze Filadelfii. Pochowany został w archikatedrze filadelfijskiej.
Abp Ryan był znany ze swego zaangażowania w ewangelizację Indian i Afroamerykanów. To pod jego kierunkiem matka Katarzyna Maria Drexel założyła zgromadzenie Sióstr Najświętszego Sakramentu, które poświęciły się pracy wśród Rdzennych Amerykanów i czarnoskórych.