Po pomyślnym okresie panowania rzymskiego Brindisi zdobyli Ostrogoci, potem w VI wieku zostało zajęte przez Cesarstwo Bizantyńskie, a w 674 roku zostało zniszczone przez Longobardów pod przewodnictwem Romualda I, ale zostało odbudowane dzięki swojemu wyjątkowo korzystnemu położeniu do budowy portu. W latach 840–870 należało do islamskiego emiratu. W 1071 r. zostało zdobyte przez Normanów. thumb|250px|Średniowieczna mapa Brindisi sporządzona przez Piri Reisa Wiek XII oraz XIII pod panowaniem cesarzy Hohenstaufów był dla Brindisi złotym okresem. Dzięki położeniu, miastu udało się odzyskać część blasku przeszłości. W okresie wypraw krzyżowych było uprzywilejowanym portem do Ziemi Świętej. Na istotne znaczenie miasta w tym okresie wskazuje fakt, że cesarz Fryderyk II Hohenstauf 9 listopada 1225 wziął w tutejszej katedrze ślub z Jolantą Jerozolimską, zostając dziedzicem korony Jerozolimy, oraz wykorzystał port w Brindisi, w 1227 wyprawiając się na szóstą krucjatę. W drugiej połowie XIII wieku Karol I Andegaweński rozbudował port i wzmocnił umocnienia. Miasto dotknięte silnie zarazą w 1348 odzyskało pomału starożytną wielkość populacji ze względu na znaczne migracje Słowian, Albańczyków i Greków, którzy przybyli z zagranicy.