O stosunkowo dużym znaczeniu Gusatalli w średniowieczu świadczą dwa synody, które się tutaj odbyły: w 1095 za czasów papieża Urbana II oraz 22 października 1106 za czasów Paschalisa II. Ten ostatni poświęcony był sprawom dyscypliny kościelnej, między innymi kwestii uznania święceń kapłańskich tych, którzy zostali ekskomunikowani w czasach walki między cesarstwem i papiestwem o inwestyturę. W 1406 panami Guastalli stali się hrabiowie Torelli. Wtedy to rozpoczął się nowy okres w historii miasta. Zaczęły powstawać budowle, które ukształtowały jego oblicze. 250px|left|thumb|Posąg Ferrante I Gonzagi w centrum Guastalli Rozwijająca się miejscowość zwróciła uwagę rodu Gonzagów. Ferrante I Gonzaga, dowódca wojsk cesarza Karola V, gubernator Sycylii i Mediolanu, zakupił w 1539 Guastallę od hrabiny Ludwiki Torelli. Odtąd miasto stało się siedzibą rodu Gonzagów. Gonzagowie okazali się nie tylko dbałymi gospodarzami, pod rządami których Gusatalla rozkwitała architektonicznie i gospodarczo, ale byli też mecenasami sztuki. Na ich dworze przebywali architekci, poeci i inni artyści. Dzięki Gonzagom Guastalla stała się jednym z najlepiej ufortyfikowanych miast w północnych Włoszech. Niestety, to, co było jej atutem, okazało się też jej nieszczęściem.