Podczas przeprowadzki 2 września 2004 roku doszło do pożaru.
Pożar thumb|left|Pożar Biblioteki Księżnej Anny Amalii 2 września 2004 thumb|Szkody po pożarze Biblioteki Księżnej Anny Amalii Wieczorem 2 września 2004 wybuchł pożar na poddaszu w budynku głównym, który został zatrzymany przez straż na drugiej kondygnacji sali rokokowej. Przyczyna pożaru nie została jednoznacznie wyjaśniona. Z wypowiedzi prokuratury w Erfurcie wynika, że prawdopodobną przyczyną pożaru była usterka techniczna (zwarcie instalacji elektrycznej).
Podczas pożaru zostało uratowanych około 28 000 książek, m.in. Biblia Lutra z 1524 roku. 50 000 zaksięgowano jako zupełnie utracone, m.in. 1000 książek i 35 obrazów z 16 do 18 stulecia. 62000 tomów z powodu pożaru i wody do gaszenia zostało poważnie uszkodzonych. Szkody materialne oszacowano na 67 milionów euro. Już podczas pożaru część książek trafiła do liofilizacji w centrum konserwacji w Lipsku. Książki zostały posortowane według poniesionych uszkodzeń i do 2015 roku powinny zostać odrestaurowane.
Odbudowa budynku została ukończona w lecie 2007 roku.