Samochód ważył 720 kg i osiągał maksymalną prędkość 278 km/h.
Pierwsze zwycięstwo modelem 375 odniósł José Froilán González podczas Grand Prix Wielkiej Brytanii 1951. Alberto Ascari wygrał dwa wyścigi i przed ostatnim Grand Prix był poważnym kandydatem do tytułu mistrzowskiego. Podczas Grand Prix Hiszpanii Ascari dokonał jednak złego wyboru opon, przez co finiszował czwarty, a sezon zakończył na drugim miejscu, za Juanem Manuelem Fangio.
Po sezonie 1951 Alfa Romeo wycofała się z Formuły 1, co powodowało, że kierowcy Ferrari byli jedynymi poważnymi kandydatami do tytułu mistrzowskiego. W związku z tym ciało zarządzające Formułą 1 zmieniło regulamin i sezony 1952 oraz 1953 odbywały się według regulaminu Formuły 2, by wyrównać szanse konkurentów.
Po zmniejszeniu pojemności silnika i wydłużeniu rozstawu osi model 375 pod nazwą 375S wziął udział w Indianapolis 500, ówcześnie eliminacji Mistrzostw Świata Formuły 1. Tylko jeden z czterech wystawionych samochodów w eliminacji w 1952 roku zdołał zakwalifikować się do wyścigu, ale go nie ukończył. Danny Oakes i Johnny Baldwin bezskutecznie próbowali zakwalifikować się nim do rund w odpowiednio 1954 i 1956 roku.
Wyniki w Formule 1