Ponieważ większość neonikotynoidów znacznie silniej wiąże się z neuroreceptorami owadów niż ssaków, te insektycydy są selektywnie znacznie bardziej toksyczne dla owadów.
Podstawy selektywności skaluj=0.5|mały|Cząsteczka nikotyny – kation skaluj=0.5|mały|Cząsteczka imidaklopridu – obojętna skaluj=0.5|mały|Cząsteczka desnitroimidaklopridu – kation Większość neonikotynoidów, jak imidakloprid, wykazuje małe pokrewieństwo z nikotynowymi receptorami acetylocholiny (nAChRs, ) ssaków, podczas gdy wykazuje wysokie pokrewieństwo z nAChRs owadów, co wynika z różnic w budowie tych receptorów u ssaków i owadów. Nikotyna, podobnie jak naturalny ligand, acetylocholina, ma dodatnio naładowany atom azotu w fizjologicznym pH. Zapewnia to tym związkom silne wiązanie z nAChRs ssaków. Jednocześnie występowanie w formie jonu obniża efektywność nikotyny jako insektycydu, ponieważ bariera krew-mózg przeciwdziała wolnemu przepływowi jonów do centralnego układu nerwowego, a AChRs owadów są obecne wyłącznie w centralnym układzie nerwowym. Bariera krew-mózg nie zapobiega zatruciu nikotyną u ssaków, ponieważ nAChRs u ssaków są ulokowane w obwodowym układzie nerwowym i są potrzebne do podstawowych funkcji życiowych, takich jak oddychanie.