W 1218 roku z bazyliki św. Piotra sprowadzono z powrotem relikwie św. Sebastiana. W XV wieku do świątyni dodano portyk wejściowy. Poważna przebudowa bazyliki, która była wówczas w złym stanie, została zainicjowana przez kardynała Scipione Caffarelli-Borghese w 1608 roku, pracami kierował Flaminio Ponzio, a po jego śmierci w 1613 roku Giovanni Vasanzio. Powstał wtedy obecny portyk, została dodana kopuła, przebudowano również prezbiterium, zbudowano nowy ołtarz główny, w którym umieszczono rzekome relikwie św. Stefana I. W 1672 roku przebudowano podłogę i założono kratę umożliwiającą pielgrzymom zaglądanie do krypty św. Sebastiana, przeniesiono wówczas relikwie św. Sebastiana do kaplicy, w której znajdują się obecnie, natomiast w miejscu ich wcześniejszego przechowywania utworzono kaplicę relikwii.
W 1712 roku na polecenie papieża Klemensa XI zniszczono kaplicę św. Fabiana, w miejscu której powstało mauzoleum przeznaczone dla rodziny papieża. Twórcą nowej kaplicy był Carlo Fontana, który zbudował też nową zakrystię.