W tym drugim aspekcie starał się przede wszystkim dbać o interesy katolickich kantonów Szwajcarii, zwłaszcza o utrzymanie ich z dala od toczącej się w Niemczech wojny trzydziestoletniej oraz konfliktu francusko-hiszpańskiego. Po wybuchu pierwszej wojny o Castro w 1642 odmówił udzielenia pomocy swemu ekskomunikowanemu krewnemu, księciu Parmy Odoardo Farnese. Jednocześnie przeprowadził wiele stricte duszpasterskich wizytacji, wysyłał kaznodziei i katechetów, dążył do odzyskania zsekularyzowanych dóbr diecezji bazylejskiej, a nawet starał się o wprowadzenie na stałe inkwizycji w Sondrio i Chiavenna.
Prałat Kurii Rzymskiej (1644–1657/58) Girolamo Farnese został odwołany ze szwajcarskiej placówki 28 października 1643 i w dniu 6 lutego 1644 mianowano go sekretarzem Kongregacji ds. Biskupów i Zakonników. Urząd ten sprawował do października 1650, gdy papież Innocenty X mianował go gubernatorem Rzymu i wicekamerlingiem Kościoła. Odznaczał się wielkim zapałem w sprawowaniu tej funkcji, wydając wiele regulacji mających służyć utrzymaniu porządku oraz ochronie moralności publicznej (np. zakaz noszenia broni w teatrach, regulacje dotyczące ubioru dla prostytutek, zakładanie szkół dla młodych dziewcząt).