Southampton 11 lipca 2016 roku Højbjerg podpisał pięcioletnią umowę z Southampton, a kwota transferu wyniosła 12,8 mln funtów. 13 sierpnia zadebiutował w meczu Premier League z Watfordem, wchodząc na boisko w drugiej połowie. W sezonie 2016/17 był wiodącą postacią drużyny w rozgrywkach Pucharu Ligi Angielskiej, rozgrywając wszystkie pięć spotkań w drodze do finału tych rozgrywek. Podczas ostatecznego starcia z Manchesterem United zawodnik zasiadł na ławce rezerwowych, a Southampton przegrał 2:3. 18 marca 2018 roku zdobył swoją pierwszą bramkę dla Świętych w wygranym ćwierćfinale Pucharu Anglii przeciwko Wigan Athletic.
Kariera reprezentacyjna Højbjerg urodził się w Danii, jego ojciec jest Duńczykiem a matka Francuzką. W maju 2014 roku po raz pierwszy został powołany do kadry Danii na mecze z Węgrami, oraz Szwecją. Zadebiutował przeciwko Szwecji 28 maja, rozgrywając 90 minut. 7 września 2014 roku zdobył swoją pierwszą bramkę dla reprezentacji podczas kwalifikacji do Euro 2016, przyczyniając się do zwycięstwa nad Armenią 2-1.