Uzbrojeniem czołgu była niemiecka armata czołgowa KwK 42 L/70 – uważana za jedną z najlepszych armat produkowanych podczas II wojny światowej. Wysoka celność oraz znacząca prędkość wylotowa pocisku stanowiła poważne zagrożenie dla każdego alianckiego czołgu. Innowacją był sposób odpalania pocisku poprzez prąd elektryczny, a nie jak w konstrukcjach dotychczasowych – za pomocą iglicy. Realnym zagrożeniem dla czołgu Panther była radziecka armata D-25T użyta w czołgu IS-2. Efektywność działa KwK 42 L/70 kalibru 75 mm pokrywała się z osiągami balistycznymi radzieckiej armaty czołgowej D-25T kalibru 122 mm, której znaczącym uchybieniem był złożony proces ładowania – poprzez zastosowanie amunicji dzielonej. Wersja rozwojowa armaty KwK 42 użyta została we francuskim powojennym czołgu lekkim AMX-13/75.