W IV tysiącleciu p.n.e. Sumerowie stworzyli w południowej Mezopotamii jedną z pierwszych znanych cywilizacji. Założyli szereg niezależnych państw-miast, takich jak Eridu, Uruk, Ur, często prowadzących ze sobą wojny. Mieszkańcami byli przede wszystkim rolnicy zajmujący się uprawą okolicznej ziemi, ale także rzemieślnicy i kupcy. Sumerowie utrzymywali kontakty handlowe z innymi ośrodkami cywilizacji: Egiptem, Syrią, Palestyną i doliną Indusu, stworzyli pismo klinowe oraz rozbudowany system irygacyjny.
Od mniej więcej połowy XXIV wieku p.n.e. datuje się wzrost znaczenia semickiego ludu Akadyjczyków zamieszkującego centralną Mezopotamię. Wtedy rozpoczął panowanie Sargon Wielki, który w wyniku podbojów (m.in. Sumeru) stworzył imperium obejmujące całą Mezopotamię (być może sięgające do Morza Śródziemnego, Anatolii, a nawet Cypru) ze stolicą w założonym przez siebie mieście Akad. Akadyjczycy przejęli kulturę Sumerów i wprowadzili do niej nowe elementy, używali pisma klinowego do zapisu swojego języka, pełniącego przez większość II tysiąclecia p.n.e. rolę lingua franca na całym cywilizowanym Bliskim Wschodzie (poza Egiptem). Kres ich panowaniu położył najazd Gutejów, którzy władali Mezopotamią przez prawie cały XXII wiek p.n.e., dopóki władzy nie odzyskali Sumerowie z tzw. III dynastii z Ur.