Od 1603 do 1610 roku był przełożonym misji w Nagasaki. Miał również, podobnie jak kilku innych jezuitów, udziały w handlu srebrem między Chinami a Japonią.
W czasie pobytu Rodriguesa w Japonii stosunki między katolikami a japońskim rządem zaczęły się pogarszać. Wielu panów feudalnych, wraz z poddanymi, przeszło na katolicyzm. Siogun obawiał się ich siły i ewentualnej interwencji obcych mocarstw w wewnętrzne sprawy państwa. Niepokoje te były podsycane przez wysłanników protestanckich krajów Europy, które rywalizowały o wpływy na świecie z katolicką Portugalią i Hiszpanią. Nie był to jednak konflikt o podłożu religijnym, ale raczej ekonomicznym. Dużą rolę w tym procesie odegrał William Adams. Cieszył się on dużym zaufaniem sioguna Ieyasu Tokugawa, który mianował go nawet swym doradcą. Adams oskarżył Rodriguesa o udział w machlojkach gospodarczych, co doprowadziło do wygnania jezuity z Japonii w 1610 roku.