Andrew jako dziecko z powodu słabego zdrowia wychowywał się w domu. Naukę rozpoczął pod kierunkiem ojca, który był jego jedynym nauczycielem. Poznawał anatomię, malował martwe natury i studiował technikę Howarda Pyle’a. Wyeth wcześnie osiągnął sukces. Pierwszym medium, od którego rozpoczął swoją działalność malarską, były akwarele, namalowane w stylu Winslowa Homera. Ich pierwsza prezentacja miała miejsce w 1936 roku w Philadelphia Art Alliance. W tym samym roku wykonał ilustracje do książki The Nub, które zdobyły uznanie krytyki. W 1937 roku miał pierwszą indywidualną wystawę swoich akwarel w Macbeth Gallery. Każdy obraz został sprzedany w ciągu pierwszych dwóch dni. Wystawa ta ugruntowała jego pozycję w świecie sztuki i stanowiła zapowiedź jego przyszłej popularności. W trakcie swojej pracy artystycznej Wyeth znajdował inspirację w bezpośrednim otoczeniu: w rodzinnym Chadds Ford, w Pensylwanii i letniej rezydencji w Cushing, w stanie Maine.