197.
W 1727 r. zmarła Katarzyna I, która na swojego dziedzica wyznaczyła Piotra Aleksiejewicza, z pominięciem żony Karola Anny i jej siostry Elżbiety. Żona księcia wyrażała niezadowolenie z decyzji matki, jednakże wraz z mężem weszła w skład dziewięciu regentów rządzących Rosją w imieniu małoletniego Piotra II. W rzeczywistości, realną władzę sprawował książę Mienszykow, który zaręczył cesarza ze swoją córką Marią. Anna wraz z mężem manifestowali swoje niezadowolenie. Mienszykow, aby nie tracić wpływów na dworze, wypłacił Karolowi i Annie ponad milion florenów, aby opuścili Rosję i udali się z misją dyplomatyczną do Szlezwiku.
Ze związku z Anną miał urodzonego w 1728 r. jedynego syna księcia Karola Piotra Ulryka, późniejszego cesarza Rosji Piotra III. W maju 1728 r. został wdowcem. Wraz ze śmiercią żony, książę stracił finansowanie z Rosji.
Karol Fryderyk nie był dobrym ojcem. Trzymał syna żelazną ręką. Mały Karol Piotr Ulryk spędzał całe dnie w koszarach zamkowych w towarzystwie oficerów i ordynansówGudrun Zieger, Tajemnice rodu Romanowów, Warszawa 2000, s. 150.
W 1735 r. ufundował Order św. Anny, którego dewizą były słowa Amantibus Justitiam Pietatem Fidem (kochającym sprawiedliwość, uczciwość, wiarę)Jakob Johann Sievers: Jak doprowadziłem do drugiego rozbioru Polski. Poznań, Interim, 1992, s.