W latach 1983–1996 zasiadała w radzie miejskiej Madrytu. W 1995 burmistrz José María Álvarez powierzył jej stanowisko pierwszego zastępcy i rzecznika prasowego. W wyborach w 1996 Esperanza Aguirre uzyskała mandat senatora. W maju 1996 objęła urząd ministra edukacji, kultury i sportu w rządzie, którym kierował José María Aznar. Z resortu odeszła w styczniu 1999 podczas rekonstrukcji gabinetu. W lutym tego samego roku, jako pierwsza kobieta w historii Hiszpanii, została przewodniczącą Senatu. Urząd ten sprawowała do października 2003.
W maju 2003 Esperanza Aguirre prowadziła listę Partii Ludowej w wyborach regionalnych. Jej ugrupowanie zwyciężyło, zabrakło mu jednego głosu do większości bezwzględnej w parlamencie Madrytu. Koalicję zawarły Hiszpańska Socjalistyczna Partia Robotnicza i Zjednoczona Lewica, jednak dwóch posłów socjalistycznych w ramach sprzeciwu nie wzięło udziału w głosowaniu nad wyborem nowego rządu. W konsekwencji nie udało się doprowadzić do powołania nowego prezydenta, co skutkowało rozpisaniem w październiku kolejnych wyborów. Partia Ludowa odniosła w nich ponowne zwycięstwo (57 mandatów w 111-osobowym parlamencie).