Kariera Karan rozpoczęła swoją karierę jako asystentka projektantki Anne Klein w latach 60. Jako asystentka Klein, Karan była uczestnikiem Bitwy Versailles Fashion Show 28 listopada 1973 roku. Kiedy Anne Klein zmarła w 1974 roku na raka piersi, Takihyo Corporation z Japonii został nowym właścicielem marki, a Karan wraz ze swoim byłym przyjacielem Louis Dell'Ollio, zostali głównymi projektantami domu.
W roku 1984 Karan i Takihyo Corporation rozpoczęli własną działalność, by „zaprojektować nowoczesne ubrania dla nowoczesnych ludzi”. Donna pokazała swoją pierwszą kolekcję ubrań dla kobiet w 1985 roku. Karan stała się znana ze swojej kolekcji „Essentials”, początkowo oferując siedem prostych elementów, które można w całości wymieszać i dopasować oraz stworzyć w pełni zintegrowana szafę.
W roku 1988 Karan została nazywana królową Siódmej Alei. Przedłużając linie „Donna Karan New York” stworzyła tańszą linię odzieży dla młodych kobiet, o nazwie „DKNY”. Dwa lata później stworzyła „DKNY Jeans”.