Samochód zachował zbliżone wymiary (jego długość i szerokość wzrosły o 20 mm, a wysokość o 5 mm), lecz pod wieloma względami istotnie różni się od poprzednika. Auto zostało oparte na nowej platformie TNGA-K, którą cechuje o 20 mm niżej położony środek ciężkości i zwiększony rozstaw kół przednich i tylnych. Ta sama platforma jest zastosowana w Toyota Camry (XV70), Toyota RAV4 (XA50), Toyota Sienna (XL40) i Lexus ES (XZ10). W samochodzie zastosowano 95% nowych części (w porównaniu z poprzednią odsłoną modelu). NX 2. generacji jest pierwszym modelem Lexusa z wnętrzem zaprojektowanym zgodnie z nową koncepcją Tazuna. Jednocześnie w samochodzie zadebiutował zupełnie nowy system multimedialny.
Silniki NX 350, który nie jest oferowany na terenie Unii Europejskiej, wyposażony jest w nowy czterocylindrowy silnik z turbodoładowaniem o pojemności 2,4 litra i mocy 278 KM. Nowy silnik jest produkowany w zakładzie Kamigo (Toyota City, prefektura Aichi) z wydajnością 10 000 sztuk miesięcznie od lata 2021, a od początku 2022 roku w zakładzie w Zachodniej Wirginii w Stanach Zjednoczonych.
NX 450h+ to pierwszy model w historii marki z napędem hybrydowym plug-in. Łączna moc układu to 306 KM, a deklarowany zasięg w trybie elektrycznym wynosi 63 km.