W 1976 roku do organizacji muzeum przystąpiły władze miejskie Pleszewa. W tym celu zakupiono położony przy ul. Poznańskiej 34 budynek dawnego zajazdu pocztowego, pochodzący z lat 30. XIX wieku. Organizację placówki powierzono powołanemu w 1980 roku Pleszewskiemu Towarzystwu Kulturalnemu. Towarzystwo rozpoczęło akcję gromadzenia eksponatów oraz organizowanie wystaw w Pleszewskim Domu Kultury. Jednocześnie, w latach 1976–1985 na terenie Pleszewa, Pacanowic oraz Brzezia prowadzone były wykopaliska archeologiczne. Wiele ze znalezisk zasiliło kolekcję muzeum, przekazano tam również zbiory eksponowane wcześniej w Gołuchowie. Sama placówka została otwarta w październiku 1983 roku, wpisując się w obchody 700-lecia Pleszewa. Pierwszym dyrektorem muzeum został Jerzy Szpunt – artysta plastyk i regionalista.
W 1984 roku w muzeum otwarto wystawę prac Mariana Bogusza, będącą obecnie największym zbiorem prac artysty. Ponadto eksponowana jest stała wystawa archeologiczna pt. "Z pradziejów Pleszewa i okolic", ukazująca znaleziska pochodzące z okresu od epoki brązu i żelaza (kultury: łużycka i