W 1956 Moore najpierw wygrał 8 walk towarzyskich w wadze ciężkiej, potem pokonał w obronie tytułu w wadze półciężkiej Yolande Pompeya przez techniczny nokaut w 10. rundzie 5 czerwca w Londynie.
Do walki o pozostawiony przez Marciano tytuł mistrza świata wagi ciężkiej zostali wyznaczeni Moore i Floyd Patterson. 30 listopada 1956 w Chicago Patterson znokautował Moore’a w 5. rundzie, zostając w wieku 21 lat najmłodszym mistrzem świata wagi ciężkiej (do czasu Mike’a Tysona). Moore obronił tytuł w wadze półciężkiej wygrywając przez nokaut w 7. rundzie z Tonym Anthonym 20 września 1957 w Los Angeles. W tym samym roku Moore pokonał jeszcze Eddiego Cottona i Rogera Rischera.
Następna walka Moore’a w obronie pasa mistrza świata miała dramatyczny przebieg. Odbyła się 10 grudnia 1958 w Montrealu Challengerem był Yvon Durelle, który w 1. rundzie trzykrotnie powalił Moore’a na deski, a po raz kolejny uczynił to w 5. rundzie. Doświadczenie Moore’a doszło jednak do głosu. Stopniowo przejmował inicjatywę, by w 10. rundzie powalić Durelle’a, a 11. rundzie go znokautować. W walce rewanżowej Moore nie dał się zaskoczyć i 12 sierpnia 1959 w Montrealu znokautował Durelle’a w 3. rundzie.