Rozgrywka Strife jest grą z gatunku first-person shooter; akcja obserwowana jest oczami postaci kierowanej przez gracza. W czasie gry często występuje konieczność walki z żołnierzami oraz robotami bojowymi podległymi Zakonowi. Na początku główna postać ma do dyspozycji jedynie nóż, jednak w trakcie gry można znaleźć liczne rodzaje potężnej broni dystansowej, takie jak kusza lub miotacz ognia. Ponadto postać gracza posiada inwentarz, w którym może przechowywać odnalezione przedmioty, takie jak leczące apteczki, pancerze ochronne lub złote monety.
Wiele ze spotykanych w grze postaci nie jest wrogo usposobionych do gracza i można z nimi rozmawiać, prowadzić dialogi bądź handlować. Napotykane postacie często zlecają graczowi konkretne zadania, co popycha akcję do przodu. Użycie broni poza sytuacją bojową powoduje zwykle aktywację alarmu i zaatakowanie postaci gracza przez strażników, jednak niektóre rodzaje uzbrojenia – sztylet oraz zatrute bełty do kuszy – umożliwiają atakowanie wrogów bez wywoływania alarmu.
W przeciwieństwie do większości ówczesnych gier first-person shooter, w Strife gracz nie zwiedza poziomów jednego po drugim w danej kolejności.