Premier Zjednoczonego Królestwa Wielkiej Brytanii i Irlandii Północnej 10 lipca 2022 ogłosiła swoją kandydaturę na przewodniczącą Partii Konserwatywnej. Po przejściu wszystkich dotychczasowych tur, podobnie jak Rishi Sunak, dotarła do ostatniej rundy wyborów. 5 września ogłoszono, że Liz Truss wygrała wybory na przewodniczącą, uzyskując 81 326 głosów (57,4%), wobec 60 399 głosów (42,6%) zdobytych przez jej kontrkandydata Rishiego Sunaka.
6 września 2022 z rąk brytyjskiej królowej Elżbiety II otrzymała misję stworzenia . Tym samym stała się trzecią kobietą (po Margaret Thatcher i Theresie May) na stanowisku premiera Wielkiej Brytanii. Pierwsze posiedzenie rządu odbyło się 7 września 2022, na dzień przed śmiercią monarchini. Truss stała się ostatnim premierem Elżbiety II i pierwszym szefem rządu podczas panowania jej następcy, króla Karola III.
20 października 2022, wśród trwającego , Truss ogłosiła zamiar rezygnacji z funkcji premiera po 44 dniach urzędowania. Jej rezygnacja uczyniła ją . 24 października 2022 ogłoszono, że wybory w Partii Konserwatywnej wygrał Rishi Sunak, tym samym przejmując władzę w partii po Liz Truss.
W wyborach parlamentarnych w 2024 nie uzyskała reelekcji.
Życie prywatne W 2000 Truss poślubiła księgowego Hugh O’Leary’ego.