13 lipca 2015 wygrał swoją pierwszą walkę w organizacji minimalnie pokonując na punkty byłego mistrza Strikeforce Gilberta Melendeza.
Po wygraniu z Anthonym Pettisem w styczniu 2016 został zestawiony z mistrzem Rafaelem dos Anjosem, którego 7 lipca 2016 pokonał już w pierwszej rundzie przez TKO, odbierając mu pas wagi lekkiej.
12 listopada 2016 na UFC 205 w Madison Square Garden, zmierzył się z mistrzem wagi piórkowej Conorem McGregorem. Alvarez przegrał pojedynek przez TKO w 2. rundzie i stracił tytuł na rzecz Irlandczyka, który stał się pierwszym zawodnikiem dzierżącym dwa mistrzowskie pasy jednocześnie.
Po stracie mistrzostwa stoczył dwa pojedynki w 2017, najpierw 13 maja z Dustinem Poirierem (walka zakończona no contest z powodu zadanych nieprzepisowych ciosów kolanem) i 2 grudnia 2017 z Justinem Gaethje, którego znokautował w trzeciej rundzie. Wcześniej, bo w sierpniu został jednym z głównych trenerów 26 sezonu The Ultimate Fighter, trenerem przeciwnej drużyny był Gaethje.
ONE Championship 15 października 2018 roku ogłoszono, że Alvarez podpisał kontrakt z ONE Championship.