W następnych latach rozwój gospodarki był związany z kanałem, zaś jego ukończenie w 1920 roku doprowadziło do dużego wzrostu bezrobocia. Pierwszy prezydent kraju Manuel Amador Guerrero, wywodzący się z Partii Konserwatywnej, przeprowadził szereg reform społecznych, lecz mocno uzależnił Panamę od Stanów Zjednoczonych w latach 30. W 1936 roku rząd panamski podpisał traktat Hull–Allfaro, który przedłużał amerykańskie wpływy w Panamie. Zrezygnowano jednak z formalnego protektoratu i zrewaloryzowano opłaty, które Stany Zjednoczone płaciły za wykorzystanie kanału. wystąpiły konflikty społeczne na tle rasowym. Na czele ruchu nacjonalistycznego i antyamerykańskiego stanął Arnulfo Arias Madrid. W 1940 roku wybory prezydenckie wygrał Arias który już rok później obalony został w wyniku puczu wojskowego. Krótka prezydentura Ariasa charakteryzowała się antyamerykanizmem oraz prowłoską i proniemiecką polityką. Pucz przeprowadzony 7 października 1941 roku przywrócił w kraju proamerykańskie rządy – głową państwa został biznesmen Ricardo de la Guardia. Podczas II wojny światowej na terenie Panamy utworzono amerykańskie bazy wojskowe, w republice stacjonowało około 60 000 amerykańskich żołnierzy.