Po zakończeniu badań możliwa jest kolonizacja Księżyca i wybudowanie na jego powierzchni miast. Zdobyte na Księżycu surowce, takie jak np. hel-3, można odesłać z powrotem na Ziemię i wykorzystać do ulepszania ziemskich miast. Po zasiedleniu Księżyca zmienia się klimat rozgrywki – na gęstszy i mroczniejszy – jak również jej zasady. Budowle wzniesione na ziemskim satelicie wymagają pól ochronnych przed asteroidami czy wyspecjalizowanych szklarni do produkcji żywności.
W grze wprowadzony został system sesji, pozwalający graczowi zarządzać jednocześnie swoimi miastami zarówno na Ziemi, jak i na Księżycu. Dostępne zasoby różnią się w zależności od sesji, wskutek czego gracz musi założyć szlaki handlowe pomiędzy koloniami, dzięki czemu zasoby i materiały rzemieślnicze z jednego miejsca mogą zostać użyte w innym, w którym takowe nie występują. Miasta w Anno 2205 są pięciokrotnie większe niż w poprzednich odsłonach. Znane z Anno 2070 podwodne środowisko oraz zanieczyszczenia zostały usunięte ze względu na dodanie Księżyca. Nowością jest możliwość połączenia ze sobą miast za pomocą mostów.