Wheeler szkolił się na entomologa i embriologa, był uczniem Georga Baura, Antona Dohrna i Charlesa Otisa Whitmana. Stał się wiodącym autorytetem w tematyce zachowań owadów społecznych, w szczególności mrówek. Odegrał on znaczącą rolę w rozwoju etologii – spopularyzował ten termin używając go jako pierwszy w 1902 roku w swojej publikacji w czasopiśmie Science.
Był odpowiedzialny za opisanie bardzo wielu gatunków, w tym Pogonomyrmex Maricopa, czyli najbardziej jadowitego z opisanych gatunków owadów. Profesor Wheeler był kuratorem Zoologii Bezkręgowców w Amerykańskim Muzeum Historii Naturalnej w Nowym Jorku w latach 1903 – 1908. Został też wybrany do National Academy of Sciences.
Utrzymywał bliskie kontakty z angielskim myrmekologiem i koleopterologiem Horace Donisthorpem. To właśnie Wheelerowi w 1915 r. Donisthorpe zadedykował swoją pierwszą obszerną książkę o mrówkach. Donisthorpe i Wheeler bardzo często wymieniali się okazami, w wyniku czego opracowali koncepcję, że podrodzina formicinae miała swoje początki w Ameryce Północnej.