Gościł też na małym ekranie w serialach, w tym Policjanci z Miami (1986) jako Rickles, McCall (1987) jako Archie i Przygody Piotrków (1994–1996) w roli Phila Hickle’a. Wyreżyserował odcinek „Finnegan’s Wake” serialu Wydział zabójstw Baltimore (Homicide: Life on the Street, 1993) i Oz (1999, 2001).
Przeważnie był aktorem drugoplanowym, jednak odniósł też sukces w głównej roli w tragikomedii Ghost World (2001), za którą był nominowany do Złotego Globu oraz zdobył nagrodę Independent Spirit.
Postacie grane przez Buscemiego są przeważnie neurotykami i paranoikami. Często pojawiał się też w filmach braci Coen, przeważnie ginąc w makabryczny lub nieoczekiwany sposób (np. będąc postrzelonym z pistoletu w twarz lub umierając na atak serca podczas walki wręcz).
W 2003 wystąpił gościnnie w telewizyjnej kreskówce Simpsonowie, wyświetlanej od wielu lat w telewizji FOX. W 2004 dołączył do obsady serialu Rodzina Soprano jako kuzyn Tony’ego Soprano. Wcześniej brał udział w tym przedsięwzięciu, reżyserując odcinki trzeciego, czwartego i szóstego sezonu. Buscemi napisał scenariusz, wyreżyserował oraz wystąpił w filmie Trees Lounge w 1996. Wyreżyserował także filmy Animal Factory (2000), Samotny Jim (2005) oraz Rozmowa z gwiazdą (2007).