Równoczesne stosowanie kwasu walproinowego powoduje podwyższenie poziomu fenobarbitalu w osoczu wskutek zwolnionej eliminacji.
Indukcja enzymatyczna -» przyspieszony rozkład hormonów steroidowych (doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy), inne leki przeciwpadaczkowe, dikumarol, izoniazyd, chloramfenikol i wiele innych.
Zatrucia ostre Przedawkowanie wywołuje głęboki sen, a następnie śpiączkę wraz z niebezpieczeństwem porażenia układu oddechowego. Niekiedy daje się zauważyć tzw. hippus, swoisty objaw fenobarbitalu polegający na nagłym rozszerzeniu, a następnie zwężeniu źrenic. Fenobarbital przyjęty jednorazowo w dawce 1 g może spowodować zgon, dawka śmiertelna wynosi średnio 4 g. Leczenie polega głównie na przyspieszeniu eliminacji leku z organizmu poprzez diurezę z alkalizacją, hemodializę lub hemoperfuzję oraz wspomaganiu krążenia i oddychania (drenaż dróg oddechowych, tlenoterapia).
Uwagi Przy dużych dawkach fenobarbital ma ujemny wpływ na serce. Zaleca się oznaczanie poziomu fenobarbitalu w osoczu.
Obecnie, jako lek nasenny i uspokajający fenobarbital nie jest zalecany.