thumb|240px|BOZPN - Zespoły występujące w II lidze (gr. wschodnia) w sezonie 1980/81 Jagiellonia Białystok przystąpiła do rozgrywek II ligi w grupie wschodniej. Podział grup w II lidze uległ zmianie z północ-południe na wschód-zachód.
II poziom rozgrywkowy Zgodnie z regulaminem awans do I ligi zapewnia sobie zespół z miejsca 1, spadek do III ligi zespoły z miejsc 13-16. Jagiellonia przystąpiła do sezonu praktycznie bez żadnych wzmocnień kadrowych. Białostoczanie grali słabo na wyjazdach, pomimo tego na początku pierwszej rundy utrzymywali się nad strefą spadkową, później 7-10 kolejka i trzy porażki z rzędu (15 pozycja) przyczyniły się do zmiany trenera, Zbigniewa Banię zastąpił były piłkarz, trener Ryszard Karalus. Pomimo walki i prób uniknięcia spadku, drużyna po słabym sezonie zajęła 15. miejsce i spadła znowu do III ligi.
W rozgrywkach Pucharu Polski w I rundzie, Jagiellonia uległa na wyjeździe Arce Gdynia 1:0 i odpadła z dalszej rywalizacji.